许多研究表明，哮喘是一种免疫性疾病，其中T淋巴细胞控制着炎症反应［1］。近年来的研究认为辅助性T淋巴细胞（T helper cell, Th）两种亚型Th1、Th2的失衡是哮喘发病的重要机制［2］。Th1和Th2之间存在着交互调节的关系［3］，即Th1/Th2功能平衡。

　　1Th1/Th2平衡

　　1986年，Mosmann等［4］发现小鼠的CD4+T细胞株按产生细胞因子的类型和生物学功能，可分为Th1和Th2两种类型。之后，Maggi等［5］发现，人类也有类似小鼠的Th1和Th2亚群。

　　1.1Th细胞的产生  Th1和Th2是由同一Th前体细胞群分化而来，这种前体细胞可能属于尚未接受抗原刺激的静止Th细胞，被命名为Th0，它们分泌细胞因子，既产生IL2，又产生IL4。正常机体中，Th0按一定比例向Th1和Th2分化。Th2主要介导体液免疫应答，辅助B细胞合成IgE，主要负责非吞噬作用的宿主防御功能；Th1主要介导细胞免疫应答和迟发性超敏反应（炎症反应），并辅助B细胞产生与吞噬作用有关的抗体（IgM、IgG、IgA），但不产生IgE。两者以相互拮抗和自身促进的方式形成复杂有序的细胞因子网络，分别行使各自不同的生理功能，调节正常的免疫应答［6］。Th1和Th2之间的动态平衡对维持机体的正常功能十分重要［7］。

　　在完成分泌细胞因子的功能后，部分Th细胞逐渐凋亡，部分演变为记忆性T细胞。这些记忆性T细胞可长期存在，并维持Th1或Th2细胞形态和功能，再接受同种抗原刺激后，可分泌同种细胞因子。因此，一旦抗原特异性的Th2介导的免疫应答形成，可在肺等炎症部位长期存在［8］。

　　1.2Th细胞分化的基因调控 尽管对Th1、Th2细胞产生的分子机制仍未完全阐明，但近来的研究认为，对影响Th1、Th2分化的细胞因子微环境可以在转录水平进行调控，包括染色体重排、组织特异性转录因子及靶基因的激活［8］。Th1和Th2的分化方向受其特异的基因序列调控，不同的细胞因子、抗原种类和浓度及协同刺激分子决定了不同调控序列的激活，这一过程严格地受特异的转录因子的调节。表达于T淋巴细胞上的T盒(Tbox expressed in T cells, Tbet)、干扰素调节因子1 (interferon regulatory factor 1, IRF1)、信号转导与转录激活因子4（signal transducer and activators of transcription 4, STAT4）等是控制Th1分化的转录因子，它们可能通过结合目的基因的特异位点，诱导IL2、干扰素γ(interferon γ, IFNγ)等Th1细胞因子的基因表达或抑制IL4、IL10等Th2细胞因子的基因表达，从而驱使其向Th1功能分化偏移。而GATA3、STAT6等是控制Th2分化的转录因子，调节Th2细胞因子的基因表达，驱使其向Th2功能分化［9］。

　　Agarwal等［10］在研究T细胞亚群特殊细胞因子基因表达时提出，Th1或Th2细胞的分化主要通过两个步骤：一是T细胞在抗原刺激下，染色体结构发生重排，使Th2特异性转录因子GATA3接近转录的DNA序列；二是这些组织特异性的转录因子协同其它转录因子，如活化转录因子活化蛋白1 (activator protein 1, AP1)和活化T细胞核因子 (nuclear factor of activated T cell，NFAT)，诱导Th2细胞基因转录。NFAT也被证明可激活IL4的启动，在Th1和Th2中都存在。AP1在许多类型的细胞中都有表达，被证明在Th2源性细胞因子基因表达中起重要作用；在接下来的过程中，记忆性或效应T细胞在接触抗原激发后，转录因子如AP1快速诱导和协同已存在的转录因子如GATA3，激活Th2细胞内的IL4、IL5及IL13的基因转录。

　　GATA3是Th2细胞分化及Th1和Th2平衡的关键调节因子。GATA3作为转录因子，属于GATA转录因子家族。可结合WGATAR (W=A/T; R=A/G) DNA序列，WGATAR序列是进化上高度保守的锌指结构。GATA家族共有六个成员（GATA1~GATA6）。静止期Th细胞表达低水平的GATA3 mRNA，但GATA3在Th2细胞分化过程中，表达迅速上调，而在Th1细胞分化过程中下调［11］。Siegel等［12］首先阐述了GATA3在Th2源性细胞因子表达中的作用，认为GATA3的结合位点可能是IL5的启动子，但除IL5外，其它Th2源性细胞因子的GATA3结合位点尚未得到鉴定。

　　STAT6在Th2细胞分化的初始阶段起作用。STAT对特定的细胞因子有选择作用［13］，在细胞因子的作用下，Jak激酶家族磷酸化STAT，使STAT蛋白发生二聚化和核定位，从而诱导目的基因的转录。IL4和其受体结合可导致JakI和JakJ磷酸化STAT6，最终使IL4调节基因，如IL4R、FcR和MHCⅡ类分子基因转录［13］。IL13也可通过STAT6蛋白磷酸化启动靶基因的转录。

　　2Th1/Th2平衡与哮喘

　　自从Mosmann等［4］首先描述了小鼠T细胞亚群有Th1及Th2之分以来，许多学者聚焦于此来描述过敏。Th1/Th2平衡消长是机体免疫反应调节的基本方式，正常情况下，两者处于一种平衡状态，遗传变异及环境因素的变化可使两者的平衡优势改变，从而导致与Th1或Th2型反应有关的一些变应性疾病的发生发展［9］。许多研究证明，Th1/Th2平衡失调不仅在哮喘的发病，而且在整个炎症过程，乃至气道重建过程中，都起着非常重要的作用。

　　2.1哮喘形成于生命早期  很多研究证实哮喘形成于生命早期，由于在子宫内暴露于某种因素，反应性引起Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势［14］。一项在公立学校的学生中进行的调查显示：儿童中哮喘及喘病的高罹患率源于母亲怀孕期间的吸烟习惯［15］。对挪威奥斯陆出生的2 531名儿童进行的一次长达4年的队列人群调查结果显示：怀孕期间的子宫合并症（如产前出血、宫缩提前、胎盘机能不全及子宫生长受限）加大了儿童期患哮喘及过敏性鼻炎的危险性，而妊娠相关的合并症（如剧吐、妊高征及先兆子癫）却无此作用［16］。

　　2.2气道炎症过程  哮喘是一种下呼吸道的慢性炎症性疾病，它代表着炎症细胞与常驻细胞间错综复杂的相互作用。嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte, Eos)、肥大细胞(mast cell, MC)及淋巴细胞是哮喘时气道的主要炎症细胞。由CD4+T淋巴细胞介导的免疫应答在气道炎症进展中起到至关重要的作用。虽然机制复杂，但简而言之，哮喘的表现型实际上取决于CD4+T淋巴细胞的两个亚群――Th1及Th2细胞之间的平衡变化关系。不同类型的外界刺激引发机体不同类型的免疫防御，并且引起Th0细胞向Th1或Th2细胞分化。Th1细胞主要负责吞噬外来物及防御普通细菌感染；而当感染中遇到较大的病原体（如蠕虫）而不能被吞噬时，Th2细胞被激活。

　　人们观察到Th2优势是特应性哮喘形成及进展的关键性机制，但哮喘的表现型并非由Th2细胞数量的单独性升高决定，而是由于Th1/Th2比例关系趋向于Th2占优势。来源于Th1的细胞因子可抵消Th2细胞产生的细胞因子之作用，并