【摘要】  益生菌因为具有诸多健康功效，其在食品和保健品中的应用日益剧增。应用含有益生菌的功能性食品来促进健康和预防疾病在世界范围内都引起极大的兴趣。虽然大多数益生菌是GRAS菌株，但是不能排除其可能存在的耐药性转移、败血症、产生毒性代谢产物的致病风险。本文综述了近年来暴露的益生菌安全性问题及其研究进展情况，为从事这方面的研究工作提供一定参考。

【关键词】  益生菌;安全性

【Abstract】 Probiotics are increasingly being used in food for their health benefits. Worldwide interest in the use of functional foods containing probiotic bacteria for health promotion and disease prevention has increased significantly. Bacterial strains most commonly used as probiotics belong to the generally regarded as safe (GRAS) strains, but the risk of the antibiotic resistance and transfer, sepsis, toxic metabolites associated with probiotic strains cannot be entirely excluded. In this paper, the known risks of probiotic treatment and research progress were reviewed in order to provide some reference for the research in this area.

　　【Key words】 probiotic;security

　　益生菌通常被定义为活性微生物，当摄入足够数量时能有益于宿主的健康[1]。近年来，应用含有益生菌的功能性食品来促进健康和预防疾病在世界范围内都引起极大的兴趣。最常用于益生菌的菌株主要是乳杆菌和双歧杆菌，其他乳酸菌如乳球菌、链球菌、肠球菌和酵母菌、芽孢杆菌等也被用作益生菌[2]。虽然大多数乳酸菌是食品级微生物，具有长期的使用安全史，尤其是乳杆菌被视为公认安全的(GRAS)菌株[3]，但是也不能排除其可能存在的致病风险。

　　已有许多报道对乳酸菌的安全性提出质疑。尤其是一些具有机会致病性的肠球菌，已经被报道从许多菌血症、心内膜炎、尿路感染、受伤、组织等感染病人中分离出来[4,5]。还有少数报道乳杆菌与一些无免疫应答的病人的感染有关[6]。而且，携带有耐药性的益生菌，可能将这种耐药性转移给肠道的原生菌群[7]。因此，对益生菌使用的安全性评价不容忽视。

　　目前，还没有一个明确的用于评价益生菌安全性的方法和程序，越来越多的研究者致力于这方面的研究，本文综述了近年来益生菌安全性问题及其研究进展情况，为从事这方面的研究工作提供一定参考。

　　1 益生菌的安全性

　　对于人类使用的益生菌的安全性，从理论上看存在几种可能的风险，主要包括易位的可能性和益生菌的定植有可能对肠道的生理和功能产生不利影响，包括代谢和生理方面的影响[8,9];益生菌的使用可能造成局部和周身的不良免疫反应[10];也存在耐药性在肠道中从共生菌或益生菌转移给其他细菌或病毒的可能性[8,11]。

　　1.1 易位的可能性 就因易位可能引起的毒性而言，目前还没有证据表明益生菌比临床分离菌株有更多不良特性[3]，许多研究采用动物模型证实当喂饲益生菌时，其他细菌的易位未见增加[12]。此外，一些人体试验研究表明服用益生菌的病人比没有服用的病人的易位风险实际上减少了[13]。动物实验表明实际上益生菌并没有向血液中转移，反而降低了其他细菌的易位。从人群研究来看，没有证据证明因益生菌导致菌血症或心内膜炎有任何增加的风险[14]。在动物和人体试验中也没有证据表明对肠道蛋白的渗透性有任何不良影响。

　　1.2 感染 益生菌使用中最受关注的问题就是败血病(sepsis)的风险。益生菌已经被广泛应用于食品加工中多年，并且一直都比较安全，正如一些综述所评价的[15,16]。在芬兰，自从L.GG 1990年进入市场以来，消费量显著增加，仅1992年一年，芬兰含L.GG的产品销量就达到3×106kg[17]。尽管消费量增加，但在芬兰南部的调查中，乳杆菌菌血症或与益生菌有关的菌血症的发病并没有增加[17,18]。这是某些益生菌尤其是乳杆菌株安全性的一个有效实证。已有许多小规模的实验报道，支持某些益生菌株在高风险人群中应用的安全性。例如，不同的乳杆菌菌株被提供给患有HIV的成年人和儿童，甚至婴儿和早产儿服用，没有不良反应[19,20]。尽管如此，在某些特定情况下，已经发现乳酸菌，包括双歧杆菌已经被分离作为菌血症和心内膜炎的病因[9，21-23]。已经被列出与心内膜炎或菌血症相关的微生物包括L. rhamnosis，L. plantarum，L. casei，Lactobacillus paracasei，Lactobacillus salivarius，L. acidophilus和许多其他的乳杆菌[21]。此外Lactococcus lactis 和 Leuconostoc以及 Pediococcus都已经证实引起菌血症和心内膜炎[24]。

　　设计或筛选的具有良好的肠黏膜吸附能力的菌株一直被认为对益生菌的作用机制很重要，但对肠黏膜的粘附也可能增加细菌的易位和毒性。粘附高的益生菌也因此而有可能具有更高的致病性。有研究表明，血液培养物中分离到的乳杆菌对肠黏膜的粘附数量比从人粪便和乳制品中分离到的乳杆菌的粘附数量高，这一发现某种程度上支持了乳杆菌的黏膜粘附和致病性之间的联系[25]。

　　就目前已报告的病例(见表1)而言，所有益生菌败血症或真菌败血症的病例发病者都具有严重的潜在疾病，例如免疫缺陷、慢性疾病或糖尿病等，目前还没有关于健康人的益生菌相关败血症的报道。基于益生菌败血症的发病特点，得出益生菌败血症的主要和次要的风险因素。当存在一个主要风险因素或多个次要风险因素时，必须谨慎使用益生菌。表1 已报道的与益生菌有关的败血症病例主要风险：(1)免疫低下，包括过度疲劳或恶性肿瘤;(2)早产婴儿。次要风险：(1)肠道上皮的屏障受损：腹泻、肠道发炎;(2)通过空场造口服用益生菌;(3)同时服用益生菌有抗生性的广谱抗生素;(4)具有高黏膜粘附性能或已知病原性的益生菌;(5)心瓣膜病(只针对乳杆菌感染)

　　1.3 肠道毒性 肠道菌群在许多代谢活动中起到重要作用，包括复杂碳水化合物的消化、脂肪代谢和葡萄糖自动动态平衡[26]。因此理论上，益生菌的微生物调节可能存在的风险就是带来不良的代谢作用。例如产生一些不良的代谢产物，尤其是在短小肠综合征病人中[27]。益生菌对胆盐的分解作用也有导致吸收不良的可能，并因此而增加结肠癌的风险。但还没有流行病学或临床的证据支持这些假设，并且有一些实验数据证明益生菌对动物模型的结肠癌有一定的抑制效果[28～30]。

　　理论上讲，益生菌另一个风险是可能产生D乳酸，造成乳酸性酸中毒[31]。还有报道认为肠黏液也可能被细菌降解[32]。然而无论是体外实验或是限菌动物小鼠体